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《2021 NCCN子宮頸癌臨床實踐指南(第1版)》解讀

發布時間:2021-03-22 09:55云南成人高考網

  子宮頸癌是全球女性第4大常見癌癥,是發展中國家女性癌癥死亡的主要原因。2020年10月2日,美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)公布了“2021子宮頸癌臨床實踐指南(第1版)”。為使大家更好地了解新版指南,現對其進行簡要解讀。指南討論的范圍包括子宮頸鱗癌、腺鱗癌和腺癌,以及小細胞神經內分泌腫瘤。

  1.2 保留生育功能者ⅠA1期無淋巴脈管(LVSI)及ⅠA1期伴LVSI或ⅠA2期行錐切術時,原來推薦整塊切除病灶、陰性切緣3mm距離,新版指南在“3mm”前加上了“至少”兩個字。ⅠA1期伴LVSI或ⅠA2期的處理順序原來首選錐切加盆腔淋巴結切除,新版指南更改為首選根治性子宮頸切除+盆腔淋巴結切除,次選錐切+盆腔淋巴結切除。原來不推薦小細胞神經內分泌癌、胃型腺癌及微偏腺癌或惡性腺癌保留生育功能,新版指南刪除了“微偏腺癌或惡性腺癌”。

  1.3 ⅠB3~ⅣA期的處理包括影像學分期和手術分期,手術分期明確為“主動脈旁±盆腔淋巴結切除術(2B類)。”

  1.4 子宮全切除術后意外發現的子宮頸癌切緣陽性/可見殘留病灶者或影像學陽性或原發腫瘤特征符合Sedlis放療標準者,推薦直接行盆腔外照射放療(主動脈旁淋巴結陽性者加主動脈淋巴結放療)+同步含鉑化療,切緣陽性加近距離放療。

  1.5 微浸潤癌采用冷刀錐切保留生育功能者切除深度至少為10 mm,已生育者可增加到18~20mm。推薦在錐頂上方的子宮頸管取樣以評估殘留病灶。

  3.1 錐切和單純子宮切除術(即筋膜外子宮切除術)ⅠA1期淋巴脈管間隙無浸潤保留生育功能者可行錐切,切除部宮頸及子宮頸管組織。錐切切緣至少有3mm的陰性距離,切緣陰性是指無浸潤性病變或高度鱗狀上皮內病變。推薦冷刀錐切,切除深度至少為10mm,已生育者可增加到18~20mm。如能達到足夠的切緣,也可以采用環形電切術(LEEP)。應盡量整塊切除,保持標本的完整性。切除組織的形狀和深度需與病灶大小、形狀和病變部位相適應。位于子宮頸管的可疑浸潤性腺癌與原位腺癌,錐切應設計成一個窄長錐形,延伸至子宮頸內口以避免遺漏子宮頸管病變。推薦在錐頂上方的子宮頸管取樣以評估殘留病灶。不保留生育功能者,經錐切確診的ⅠA1期淋巴脈管間隙無浸潤者可行單純子宮切除術。ⅠA1期伴有淋巴脈管間隙浸潤者,保留生育功能者可行錐切加前哨淋巴結顯影。不保留生育功能者按ⅠA2處理,行改良根治性子宮切除術加雙側盆腔淋巴結切除術(或前哨淋巴結顯影)。

  3.2 根治性子宮切除術加雙側盆腔淋巴結切除術(或前哨淋巴結顯影)是ⅠA2~ⅠB2及部分ⅠB3~ⅡA1期的首選治療方法。相比筋膜外子宮切除術切除了更多宮旁組織,包括部分主韌帶、宮骶韌帶、上段和盆腔淋巴結,必要時切除腹主動脈旁淋巴結。根治性子宮切除術的標準術式是開腹入(1類)。前瞻性隨機試驗表明,微創根治性子宮切除術與開腹根治性子宮切除術相比,無病率(DFS)和總體率(OS)較低。此外,最近的2項研究還表明,對于ⅠA2~ⅠB1期子宮頸癌,微創根治性子宮切除術與開腹手術相比OS更低。QM分型描述了三維(3D)切除程度和神經保留情況(無更新,詳見本刊2020年36卷第2期132頁表1)。

  3.3 腹主動脈淋巴結切除通常限于腸系膜下動脈(IMA)水平。可根據臨床和影像學結果調整手術范圍。主動脈旁淋巴結受累與原發腫瘤>2cm、轉移到髂總淋巴結密切相關。GOG 85、GOG 120和GOG 165的結果數據分析顯示,對腹主動脈旁淋巴結陽性的患者來說,手術分期比影像學分期的預后更好。有研究提示,在主動脈旁淋巴結受累患者中,將放射野延伸至主動脈旁區域有益,尤其是對于小的淋巴結轉移患者。比較手術分期和影像分期評估主動脈旁淋巴結受累的臨床研究正在進行。專家組對≥ⅠB1期患者進行主動脈旁淋巴結切除。

  3.4 根治性子宮頸切除術適用于ⅠA2~ⅠB1保留生育功能者。經廣泛子宮頸切除加腹腔鏡下淋巴結切除(或前哨淋巴結顯影)適用于經仔細篩選的ⅠA2期或ⅠB1期需要保留生育功能的患者。宮旁和上段的切除范圍同B型根治性子宮切除術,但保留子宮體。已報道有300多例妊娠,中孕期流產率為10%,72%的患者可維持到孕37周或以上。經腹根治性子宮頸切除術與經途徑相比能切除更多的宮旁組織,適用于部分ⅠB1~ⅠB2期病例,手術范圍類似C型根治性子宮切除術。

  3.5 ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用手術治療。大多數美國的晚期患者采用放化療。在有些國家,部分ⅡB期病例可能首選根治性子宮切除術或新輔助化療后進行根治性子宮切除術。

  3.6 放療后盆腔中復發或病灶持續存在者采用盆腔器官廓清術仍有治愈的可能。術前需明確是否存在遠處轉移。如復發局限于盆腔,可進行手術探查。未盆壁及淋巴結者可切除盆腔器官。根據腫瘤的采用前后或全盆腔器官廓清術。若有足夠的手術切緣,可保留盆底肌肉和括約肌。盆腔器官廓清術的不同類型及切除范圍無更新(詳見本刊2020年36卷第2期133頁表2)。盆腔器官廓清術很少用于初治,僅用于不宜盆腔放療或因既往患有其他疾病,已接受過盆腔放療或局部晚期子宮頸癌不適合盆腔放療的患者。

  3.7 前哨淋巴結(SLN)顯影該技術已經被應用于經選擇的Ⅰ期子宮頸癌患者手術程序中。前瞻性研究結果支持在早期子宮頸癌患者中檢測SLN的可行性,并在大部分早期病例中可以安全地避免系統的盆腔淋巴結切除。盡管SLN可用于病灶直徑達4cm的患者,但腫瘤直徑<2cm時的檢測率和顯影效果最好。操作時可直接在子宮頸的3和9點或3、6、9、12點注射染料或放射性膠體99Tc。通過注射吲哚菁綠(ICG)者用熒光攝像頭顯影;注射99Tc者使用γ探測器探測;注射染料者直接觀察,從而在術中識別前哨淋巴結。前哨淋巴結通常位于髂外血管內側、側臍韌帶外側或閉孔窩上部。前哨淋巴結通常由病理學家進行超分期,從而可以更高程度地檢測可能會改變術后處理的微轉移。關鍵技術是嚴格按照以下檢測流程:切除所有顯影的淋巴結(這些淋巴結如HE染色無轉移,病理專家需采用更高級的檢測技術)→切除任何可疑淋巴結(不論有無顯影)→一側沒有顯影淋巴結時,切除該側淋巴結→腫瘤和宮旁組織整塊切除。這些結果可為術后的輔助治療提供依據。Meta分析結果顯示,SLN檢測率為89%~92%,靈敏度為89%~90%。Ⅲ期臨床試驗表明,采用ICG能識別出比藍色染料更多的SLN(總體和雙側)。

  4.1 一般原則CT為基礎的治療計劃依據,適形擋塊是盆腔外照射放療的標準。MRI是判斷晚期腫瘤患者軟組織和宮旁浸潤最好的方法。對于不能手術的晚期患者,PET則有助于確定淋巴結轉移范圍和術后是否有異常淋巴結。放療范圍包括已知及可疑腫瘤的部位。外照射放療(EBRT)是作用于有或無腹主動脈旁區域的盆腔區域。近距離放療是所有不適合手術的原發子宮頸癌患者根治性放療中的關鍵部分,通過腔內±組織間插植的方式實施。對于大多數接受盆腔外照射放療的患者,放療期間予同期含鉑方案化療,8周內完成治療者效果最佳。

  4.2 一般治療信息靶體積:適形放療中已定義了關于大體腫瘤體積(GTV)、臨床靶體積(CTV)、計劃靶體積(PTV)、危及器官(OARs)、內部器官運動,以及劑量-體積直方圖(DVH)等用于適形放療、特別是調強放療(IMRT)中。特別注意細節和可重復性(包括考慮靶區和正常組織定義、患者和內部器官運動、軟組織變形以及嚴格的劑量學和物理質量),這些對于正確地實施IMRT和相關的高度適形技術是必要的。常規的圖像引導(如CBCT),應該用于每天判斷內部軟組織運動。盆腔外照射的范圍應該包括大體腫瘤(如果有)、宮旁、宮骶韌帶以及距大體腫瘤足夠的范圍(至少3cm)、骶前淋巴結以及其他的淋巴結區域。對于手術及放射影像上淋巴結陰性的患者,照射范圍應該包括髂內外、閉孔和骶前淋巴結區域以及盆腔。對于認為更高危淋巴結轉移的患者(大腫瘤;可疑或確定為低位真骨盆區域淋巴結),放射治療需升高到包括髂總淋巴結區域。對于確定為髂總和(或)腹主動脈旁區域淋巴結轉移的患者,盆腔擴大野和腹主動脈旁淋巴結區域照射,直到腎血管水平,或者根據累及的淋巴結范圍向頭側擴展。對于侵1/3的患者,放療區域需要包括雙側腹股溝淋巴結區域。盆腔外照射運用多個適形照射野或者調強容積技術實施,如IMRT/VMAT/Tomotherapy。IMRT有助于減少術后照射區域和必要時照射腹主動脈旁淋巴結區域時減少腸道等OARs的劑量。這些技術在需要更高劑量治療陽性淋巴結時也有價值。但是適形外照射技術(如IMRT或者SBRT)不能常規作為有完整子宮患者中心病變的近距離放療的替代治療。在完成初始全盆腔照射后,對于有宮旁/盆壁的選擇性的病例可宮旁照射增加5~10Gy。IMRT可同時給予大的陽性淋巴結更高的劑量,而對微浸潤給予更低的劑量,稱同時補量(SIB)。運用IMRT結合SIB可在更短時間內給予大的陽性淋巴結更高劑量,同時避開正常組織。依據靶區及OARs的體積,一個SIB靶區可以加量至約2.1~2.2Gy/次。淋巴結靶區劑量可通過外照射加量至54~63Gy,但需要特別注意近距離放療對靶區的貢獻,以及慎重考慮鄰近OARs劑量。立體定向放射治療(SBRT)是一種可以對盆腔外照射以1~5次實施非常高劑量照射的方式,可用于的轉移灶及再照射區域內局限性的病變。

  4.3 放療劑量覆蓋微小淋巴結病變的劑量需要外照射劑量為40~45Gy(每天按傳統分割1.8~2.0Gy,可能IMRT方式時SIB),可給予未切除的局限性大淋巴結病變予高度適形的推量10~20Gy,但需考慮近距離放療對這部分的劑量貢獻。對于大多數接受盆腔外照射的患者,在放療期間需給予同期含鉑方案化療。

  4.4 初治病例的根治性放療有完整子宮的患者原發腫瘤及有轉移風險的區域淋巴結通常給予根治性盆腔外照射至大約45Gy(40~50Gy)。外照射的體積要根據手術分期或者影像學分期淋巴結的狀況來決定。接著用近距離推量原發子宮頸腫瘤,用圖像引導(首選)推量30~40Gy或者至A點[低劑量率(LDR)相當的劑量],使小腫瘤的A點總劑量達到80Gy或者大腫瘤的A點≥85Gy(根據指南中)。對于非常小的腫瘤(醫學上可手術ⅠA1或ⅠA2),等效劑量(EQD2)D90的劑量可考慮為75~80Gy。大體上不可切除的淋巴結可通過高度適形的(或者減少體積的)外照射予推量10~15Gy。對于圖像引導的盆腔外照射時使用更高劑量必須注意避開OARs或者嚴格其劑量。

  4.5 子宮切除術后的輔助放療子宮切除術后病理學檢查發現高危或中危因素時需補充術后輔助放療。放射野至少需包括斷端上3~4cm、宮旁組織和直接的淋巴結引流區(如髂內、外淋巴結區、閉孔和骶前)。如確定有淋巴結轉移時,放射野的還需要相應延伸。通常常規分割的45~50Gy,對于未切除的大淋巴結應該用高度適形的外照射推量10~20Gy(并且減少劑量的)EBRT。使用更高劑量,特別是盆腔外照射時,高劑量區域必須注意避開OARs或者嚴格其劑量。

  4.6 術中放療(intraoperative radiation therapy,IORT)IORT是指在開腹手術時,對有腫瘤殘留風險的瘤床或無法切除的孤立殘留病灶進行單次大劑量放療。尤其適合放療后復發的病例。IORT時,可將高危區域內的正常組織移開。并根據風險區域的大小選擇不同的器來照射的面積和深度,避免周圍正常組織接受不必要的照射。

  4.7 近距離放療及劑量近距離放療是所有原發子宮頸癌根治放療的關鍵部分。通常采用宮腔內和施源器。根據患者及腫瘤解剖,有完整子宮患者近距離放療的部分使用卵圓形、環狀或者圓柱狀施源器(結合宮腔內施源器)。對于更加晚期患者或者沒有足夠腫瘤,組織間插植可以提高靶區劑量并且可能最大限度減小正常組織劑量。近距離放療后立即行MRI檢查有助于勾畫殘留腫瘤。如果聯合EBRT,近距離放療通常安排在外照射放療后,因足夠的原發腫瘤可以更好的放置近距離施源器。對于仔細選擇、非常早期的患者(如ⅠA2),單純近距離放療(不結合盆腔外照射放療)也可作為一種選擇。少數近距離放療無法進行的患者可使用組織間插植。組織間插植必須個體化實施,并且是由有治療經驗的機構及專家實施,如無經驗盡早轉診找專家治療非常關鍵。在選擇性的術后患者(特別是那些切緣陽性或者切緣靠近病灶的患者),圓柱狀施源器可以作為盆腔外照射的補量,通常以表面及黏膜下0.5cm為參考點。通常的分割方案有黏膜下5mm處5.5Gy×2次或者黏膜表面6Gy×3次。SBRT不能常規作為近距離放療的替代治療。

  5.2 一線聯合化療順鉑是的轉移性子宮頸癌最有效的藥物。以順鉑為基礎的聯合方案如順鉑+紫杉醇+貝伐單抗(等級1)、順鉑+紫杉醇(等級1)、順鉑+拓撲替康(等級2A)已廣泛用于臨床研究。聯合方案反應率、無進展期均優于順鉑單藥。美國食品與藥品監督管理局(FDA)已經批準順鉑/拓撲替康用于晚期子宮頸癌。順鉑+紫杉醇聯合或卡鉑+紫杉醇聯合方案因毒性較低更易于管理。GOG 204對4種順鉑雙藥方案(順鉑+紫杉醇,順鉑+拓撲替康,順鉑+吉西他濱,順鉑+瑞濱)進行了比較。順鉑+紫杉醇優于其他方案。而且血小板減少癥和貧血發生率更低。GOG 240研究了含貝伐單抗的聯合化療方案(順鉑+紫杉醇+貝伐單抗或拓撲替康+紫杉醇+貝伐單抗)。接受貝伐單抗的患者總期有改善。雖然貝伐單抗導致了更高的毒性(例如:高血壓、血栓栓塞事件和胃腸道瘺),但未導致具有統計學意義的質量降低。含貝伐單抗在內的聯合用藥是治療持續性、復發性或轉移性子宮頸癌的首選方案。

  JCOG 0505 Ⅲ期臨床研究結果顯示,卡鉑+紫杉醇(等級2A)較順鉑+紫杉醇用于轉移或復發性子宮頸癌的總期相當而且具有更好的耐受性,便于毒性反應的管理。但在之前未接受過鉑類藥物的患者中,TP方案(紫杉醇+順鉑)的總期高于TC方案(紫杉醇+卡鉑)。因此,NCCN專家組推薦卡鉑+紫杉醇可作為先前接受過順鉑治療患者的首選。專家組將順鉑/吉西他濱從一線化療去除。非鉑化療尚處于研究中,通常用于鉑不耐受患者。

  5.3 單藥化療順鉑是最有效的化療單藥,被推薦作為一線單藥治療復發或轉移性子宮頸癌患者。對于無法接受手術或者放射治療的復發患者,順鉑、卡鉑或紫杉醇都是合理的一線單藥方案。

  5.4 二線治療的藥物首選帕姆單抗用于PD-L1陽性或MSI-H/dMMR腫瘤;其他推薦藥物有:貝伐單抗、白蛋白紫杉醇、多西他賽、5-FU、吉西他濱、異環磷酰胺、伊立替康、絲裂霉素、拓撲替康、培美曲塞和瑞濱。某些情況下可用藥物:帕姆單抗用于TMB-H腫瘤,拉羅曲替尼、恩曲替尼用于NTRK基因陽性腫瘤(2B)。靶向治療和生物制劑在特定病例中具有明確作用,使用這類藥物仍然需要更多的臨床研究數據支持。

  6.1.1 Ⅰ期非保留生育功能者考慮平片,若有異常,則行CT平掃檢查;可選擇性行MRI檢查以評估局部病灶范圍,特別是ⅠB2~ⅠB3期。ⅠB1期及以上頸部//腹部/盆腔/腹股溝區PET/CT或/腹部/盆腔CT檢查或PET-MRI;全子宮切除術后意外發現子宮頸癌的患者考慮行頸部//腹部/盆腔/腹股溝區PET/CT或/腹部/盆腔CT檢查以評估轉移情況,行盆腔MRI評估盆腔殘留病灶;保留生育功能者考慮平片,若有異常,可行CT平掃檢查。首選盆腔MRI以評估測量病灶范圍以及病灶和子宮頸內口的距離。不適宜MRI檢查者用經超聲檢查。ⅠB1~ⅠB2期考慮行頸部//腹部/盆腔/腹股溝區PET/CT(首選)或/腹部/盆腔CT檢查。根據臨床癥狀及可疑轉移病灶可選擇其他影像學檢查進行診斷。

  6.1.2 Ⅱ~Ⅳ期頸部//腹部/盆腔/腹股溝區PET/CT或/腹部/盆腔CT檢查以評估轉移情況;盆腔MRI增強檢查評估局部病灶范圍;根據臨床癥狀及可疑轉移病灶選擇其他影像學檢查進行診斷;全子宮切除術后意外發現子宮頸癌的患者考慮頸部//腹部/盆腔/腹股溝區PET/CT或/腹部/盆腔CT檢查以評估轉移情況,行盆腔MRI評估盆腔殘留病灶。

  6.2.1 Ⅰ期非保留生育功能患者的影像學檢查選擇應根據臨床癥狀及復發/轉移情況而決定;ⅠB3期患者或術后有高/中危因素接受輔助放療及放化療的患者,在治療結束3~6個月后可行頸部//腹部/盆腔/腹股溝區PET/CT檢查;保留生育功能者術后6個月考慮行盆腔MRI平掃+增強檢查,之后的2~3年間每年1次;若懷疑復發,根據臨床癥狀及復發/轉移選擇其他影像學檢查。

  6.2.2 Ⅱ~Ⅳ期治療結束后3~6個月內行頸部//腹部/盆腔/腹股溝區PET/CT檢查(首選)或/腹部/盆腔CT+增強檢查;治療結束后3~6個月后選擇性行盆腔MRI+增強檢查;根據臨床癥狀及復發/轉移選擇其他影像學檢查。Ⅳ期患者根據癥狀或下一步處理決策選用相應的檢查方法。可疑復發轉移者均PET/CT及選用MRI。

  ⅠA期子宮頸癌需經錐切診斷。首選冷刀錐切,只要能整塊切除和獲得足夠的切緣,也可用 LEEP。有適應證者加子宮頸搔刮術(ECC)。早期鱗癌卵巢轉移發生率低,<45歲的絕經前患者可選擇保留卵巢。前哨淋巴結顯影在腫瘤直徑<2cm者檢出率和準確性最高。

  7.1 保留生育功能推薦用于小于2cm的鱗癌,普通腺癌并非絕對禁忌。目前尚無數據支持小細胞神經內分泌腫瘤、胃型腺癌、微偏腺癌或惡性腺癌等病理類型的患者保留生育功能。也不推薦伴有高危和中危因素的患者保留生育功能。生育后是否切除子宮由患者和醫生共同確定,但強烈術后持續性異常巴氏涂片或HPV感染的患者在完成生育后切除子宮。咨詢生殖醫學專家。

  7.1.1 ⅠA1期無淋巴脈管間隙浸潤該期淋巴結轉移率<1%,不需要切除淋巴結。先錐切。如錐切切緣陰性,術后可隨訪觀察。如切緣陽性,再次錐切或行子宮頸切除術。

  7.1.2 ⅠA1期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2期可選擇:(1)直接行根治性子宮頸切除術+盆腔淋巴結切除,可考慮行前哨淋巴結顯影。(2)錐切+盆腔淋巴結切除,可考慮行前哨淋巴結顯影。錐切切緣陰性者術后隨訪觀察。切緣陽性者,再次錐切或行子宮頸切除術。

  7.1.3 ⅠB1和選擇性ⅠB2期根治性子宮頸切除術+盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結切除,可考慮行前哨淋巴結顯影。保留生育功能原則上推薦選擇腫瘤直徑≤2cm者,可選擇經或經腹行根治性子宮頸切除術。腫瘤直徑2~4cm者,推薦行經腹根治性子宮頸切除術。

  7.2.1 ⅠA1期無淋巴脈管間隙浸潤先錐切診斷。錐切切緣陰性并有手術禁忌證者,可觀察隨訪。無手術禁忌證者行筋膜外子宮切除術。切緣陽性者最好再次錐切以評估浸潤深度排除ⅠA2/ⅠB1期。不再次錐切直接手術者,切緣為子宮頸高度鱗狀上皮內病變(HSIL)行筋膜外全子宮切除,切緣為癌者行改良根治性子宮切除術+盆腔淋巴結切除術(淋巴切除等級2B),可考慮行SLN顯影。

  7.2.2 ⅠA1期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2期可選擇:(1)改良根治性子宮切除術+盆腔淋巴結切除術,可考慮行SLN顯影。(2)有手術禁忌證或手術者,可盆腔外照射+近距離放療。

  7.2.3 ⅠB1/ⅠB2和ⅡA1可選擇:(1)根治性子宮切除術+盆腔淋巴結切除(等級1)±主動脈旁淋巴結切除(等級2B),可考慮行SLN顯影。(2)有手術禁忌證或手術者,盆腔外照射+近距離放療±含鉑的同期化療。

  7.2.4 ⅠB3和ⅡA2期(選擇手術分期者見7.2.6)可選擇:(1)盆腔外照射+含鉑同期化療+近距離放療(等級1)。(2)根治性子宮切除術+盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結切除(等級2B)。(3)盆腔外照射+含鉑同期化療+近距離放療+選擇性子宮切除術(等級3)。

  7.2.5 術后輔助治療初治子宮頸癌手術指征推薦限于≤ⅡA2期,接受初治手術者術后輔助治療取決于手術發現及病理分期。“高危因素”包括淋巴結陽性、切緣陽性和宮旁浸潤。具備任何一個“高危因素”均推薦進一步影像學檢查以了解其他部位轉移情況,然后補充盆腔外照射+含鉑同期化療(等級1)±近距離放療。中危因素(腫瘤大小、間質浸潤、淋巴脈管間隙陽性)按照“Sedlis標準”(等級1)。見表2。補充盆腔外照射±含鉑同期化療(同期化療等級2B)。但中危因素不限于Sedlis標準,如腺癌和腫瘤靠近切緣等。最近的研究提示,腺癌淋巴結轉移的預測因素可能與鱗癌不同。子宮頸間質的模式和是否存在LVSI比原發腫瘤大小更能預測淋巴結轉移的風險。因此,提出了腺癌采用新的間質模式替代FIGO分期系統,但有待臨床進一步驗證。

  主動脈旁淋巴結陽性者先行影像學檢查以了解其他部位的轉移。如無遠處轉移者行延伸野外照射+含鉑同期化療±近距離放療。影像學發現遠處轉移者,對有指征的疑似部位進行活檢,活檢陰性者行延伸野外照射+含鉑同期化療±近距離放療,活檢陽性者進行系療加個體化外照射。

  7.2.6 部分ⅠB3/ⅡA2期(選擇手術者見7.2.4)和ⅡB~ⅣA可選擇影像學分期或手術分期(手術分期2B類)。

  7.2.6.1 影像學分期淋巴結陰性,行盆腔外照射+含鉑同期化療+近距離放療(等級1);若CT、MRI和(或)PET/CT等分為ⅢCr期,盆腔淋巴結陽性/主動脈旁淋巴結陰性,即ⅢC1r者,可選擇:(1)盆腔外照射+近距離放療+含鉑同期化療(等級1)±主動脈旁淋巴結放療。(2)腹主動脈旁淋巴結手術分期(術后可行影像學檢查確認切除效果),陰性者即ⅢC1p行盆腔外照射+含鉑同期化療+近距離放療(等級1);主動脈旁淋巴結陽性者即ⅢC2p期,行延伸野放療+含鉑同期化療+近距離放療。影像學檢查發現盆腔淋巴結和主動脈旁淋巴結均陽性即ⅢC2r者,行延伸野放療+含鉑同期化療+近距離放療。影像學檢查發現有遠處轉移并有臨床指征經活檢轉移者,行治療±個體化放療。遠處轉移局限于鎖骨上淋巴結者,可以選擇根治性治療。如果原發灶已被控制,轉移灶在1~5個者可考慮立體定向放療(2B類)。

  7.2.6.2 手術分期是指切除腹膜后淋巴結,根據術后病理確定下一步治療方案:(1)淋巴結陰性者,行盆腔外照射+含鉑同期化療+近距離放療(等級1)。(2)淋巴結陽性者,ⅢC1p期即盆腔淋巴結陽性、主動脈旁淋巴結陰性,盆腔外照射+含鉑同期化療+近距離放療(等級1);ⅢC2p期即主動脈旁淋巴結陽性者,需根據臨床指征補充進一步的影像學檢查以排除更廣泛的轉移。確定無其他遠處轉移時,行延伸野外照射+含鉑同期化療+近距離放療。影像學檢查發現有更遠處的轉移,有臨床指征者在可疑處活檢,活檢陰性者行延伸野外照射+含鉑同期化療+近距離放療,活檢陽性者行治療±個體化放療。

  7.2.7 ⅣB期或遠處轉移(1)若適合局部治療,可考慮局部切除±個體化放療,或局部消融治療±個體化放療,或個體化放療±系療,也可考慮輔助性系統性治療。(2)不適合局部治療者,系統性治療或支持治療。

  7.3 單純筋膜外子宮切除術后意外發現的浸潤性子宮頸癌經病理復核確認的ⅠA1期無淋巴脈管間隙浸潤者,可隨訪觀察。ⅠA1期伴淋巴脈管間隙浸潤或ⅠA2/ⅠB1期或切緣陽性或有殘留病灶者,先完善病史、體格檢查、血常規(含血小板)和肝腎功能檢測及影像學檢查。(1)切緣及影像學檢查均陰性者,可選擇盆腔外照射+近距離放療±含鉑同期化療。對于已切除的子宮病理無Sedlis標準所述的因素者也可行宮旁廣泛切除加上段切除+盆腔淋巴結切除±主動脈旁淋巴結取樣(主動脈旁淋巴結取樣為2B類)。術后淋巴結陰性且無病灶者可以觀察。術后淋巴或切緣或宮旁陽性者,補充盆腔外照射(若主動脈旁淋巴結陽性加主動脈旁區放療)+含鉑的同期化療(1類)±個體化近距離放療(切緣陽性者)。(2)初次手術切緣為癌,存在殘留病灶、影像學檢查陽性或腫瘤特征符合Sedlis標準者,直接行盆腔外照射(若主動脈旁淋巴結陽性加主動脈旁區放療)+含鉑的同期化療(1類)±個體化近距離放療(切緣陽性者)。

  7.4 妊娠合并子宮頸癌妊娠合并婦科惡性腫瘤中,最常見是子宮頸癌。大多數為Ⅰ期患者。選擇延遲治療直至胎兒成熟還是立即接受治療是患者和醫生必須做出的困難選擇。推遲治療直至胎兒成熟的患者應該接受剖宮產,并可在剖宮產的同時行根治性子宮切除術和盆腔淋巴結切除術。根治性子宮頸切除術已在部分早期子宮頸癌患者中成功實施。對那些選擇放療的患者,傳統的放療±化療需要做適當調整。

  8.1 病理特征小細胞NECC為形態學診斷。通常與HPV相關,以HPV 16和18型多見(18型多于16型)。主要的生長方式呈彌漫型及島狀生長(細胞呈實性巢狀,巢周細胞呈柵欄狀,伴有間質收縮現象);圍血管生長和厚的小梁狀生長方式,伴有匍匐狀或波浪狀的間質血管;不同程度的出現假腺樣或菊形團樣結構。細胞學特征包括細胞大小一致、胞界不清、胞漿稀少、核染色質呈細顆粒樣深染、核象和凋亡易見,核仁不明顯,壞死常見。可合并子宮頸腺體病變(癌前病變或癌變),可考慮診斷為腺癌混合性神經內分泌癌。鑒別診斷小細胞和大細胞NECC比較困難,無法鑒別時診斷為“高級別NECC”。嗜鉻粒蛋白、CD56、突觸素和PGP 9.5可能表達陽性。CD56和突觸素是最的神經內分泌癌標志物,但CD56缺乏性。嗜鉻粒蛋白是性最高的標志物,但缺乏性,僅50%~60%的小細胞NECC呈陽性。神經元性烯醇化酶(NSE)和突觸素也可作為標志物,陽性率分別為80%和70%。如果腫瘤表現出小細胞NECC的經典形態特征,即使免疫組化標志物陰性,也可診斷,但大細胞NECC并非如此。小細胞NECC可能僅局灶陽性表達上述標志物(通常為點狀細胞質染色),甚至廣譜細胞角蛋白也為陰性。多數原發性高級別NECC為甲狀腺因子1(TTF1)陽性,部分患者呈現彌漫性強陽性,但TTF1表達與肺轉移無相關。大多數高級別NECC的p16染色為彌漫陽性。但是p16陽性不能用來確定腫瘤原發部位。其他部位的神經內分泌癌雖無HPV感染,但仍可能高表達p16。在一些高級別NECC中肽類激素表達陽性,包括腎上腺皮質激素(ACTH)、5-羥色胺、生長抑素、降鈣素、胰高血糖素和胃泌素。

  8.2.2 治療評估初治如選擇同期放化療,則行/腹部/盆腔CT±腦MRI;初治如選擇新輔助化療,在接受后續治療前,應考慮重新評估以排除轉移性疾病。

  8.3.1 腫瘤局限在子宮頸(1)腫瘤直徑≤4cm者,適合手術者首選根治性子宮切除+盆腔淋巴結切除±腹主動脈旁淋巴結取樣,術后行化療(依托泊苷+順鉑或依托泊苷+卡鉑)或同期放化療(盆腔外照射加順鉑+依托泊苷同期化療,順鉑不能耐受者改為卡鉑+依托泊苷);亦可選擇同期放化療+近距離放療,后續考慮聯合其他治療。(2)腫瘤直徑>4cm者,可選擇同期放化療+近距離放療,后續考慮聯合其他治療。亦可選擇新輔助化療(依托泊苷+順鉑或依托泊苷+卡鉑),然后考慮間歇性全子宮切除術,術后輔助性放療或同期放化療,后續再考慮聯合其他治療。新輔助化療后也可以不手術,采用同期放化療+近距離放療,后續考慮聯合其他治療。

  8.3.2 局部晚期(ⅠB3~ⅣA期)首選同期放化療+近距離放療±輔助性化療(依托泊苷+順鉑或依托泊苷+卡鉑)。亦可選擇新輔助化療,然后同期放化療+近距離放療。治療結束后評估,若緩解,進入隨訪;若局部病灶持續存在或局部復發,考慮治療/姑息支持治療/盆腔廓清術。若為遠處轉移,見7.2.7。

  治療后2年內每3~6個月隨訪1次,第3~5年每6~12個月1次,5年后每年1次。高危患者應縮短隨訪間隔(如第1~2年每3個月1次),低危患者可以延長(如6個月1次)。至少每年進行1次子宮頸(保留生育功能)或細胞學檢查。隨訪時需進行仔細的臨床評估,教育患者了解復發的早期癥狀,如排液、體重減輕、厭食,盆腔、髂關節、背部或腿部疼痛等。鼓勵患者戒煙或減少吸煙。隨訪過程中不需常規進行影像學檢查,有癥狀或懷疑復發時可選用。復發病例在治療前需經病理。對于腫瘤未控或復發者,治療前需要進一步的影像學檢查或手術探查評估病情。

  復發子宮頸癌的治療包括放療±化療或手術。局部復發的病例,如果初治沒有接受放療或者復發部位在原來放射野之外,能切除者可以考慮手術切除后繼續個體化外照射±化療±近距離放療。放療后中復發者可考慮盆腔器官廓清術±術中放療(IORT)(等級3)。中復發病灶直徑≤2cm的病例,經仔細選擇也可以考慮行根治性子宮切除術或近距離放療。對于非中復發者,可選擇個體化外照射±化療或手術切除±術中放療或系療。再次復發的患者選擇化療或支持治療。

  子宮頸癌患者的治療包括手術、化療、激素治療、放療和(或)免疫治療。以上治療措施可能引起相關并發癥從而影響患者身心健康。治療后管理的重點有以下幾個方面:(1)慢性疾病的管理,如心血管疾病、胃腸功能紊亂、淋巴水腫等。(2)關注患者心理健康。(3)詳細詢問病史、全面體檢,并行必要的影像學和(或)實驗室檢查。(4)詢問泌尿生殖系統癥狀,性功能障礙、圍絕經期癥狀,如外陰干燥、尿失禁等,如發現異常,則轉診給適當的專業服務人員(例如物理療法、盆底治療、性療法、心理療法)。(5)在放射后使用擴張器和保濕劑。

  FIGO子宮頸癌2018分期引入了手術分期的概念,但是該分期尚需完善,特別是ⅢC期(詳見本刊2020年36卷第2期131頁指南解讀討論部分)。該分期首次公布于2019年,同年發現在Ⅰ和Ⅱ期浸潤深度、病灶大小的大于和等于符號標錯了方向,遂于2019年發表了勘誤表,更正后的2018 FIGO分期見表1(原文見Int J Gynecol Obstet,2019,147:279-280)。既往子宮頸癌NCCN指南各版本僅針對子宮頸癌常見的病理類型鱗癌、腺鱗癌和腺癌。新版指南首次引入小細胞神經內分泌腫瘤內容,該類腫瘤是特殊類型的子宮頸癌,發病率低,約占所有子宮頸癌的5%。但在女性生殖道腫瘤中,子宮頸是高級別神經內分泌癌(如小細胞和大細胞神經內分泌癌)的最常見好發部位。NECC性強、常快速轉移、預后較差,但對化療相對。新版指南針對NECC病理特征、影像檢查原則以及治療策略都進行了詳細闡述,對該特殊病理類型患者的診治具有指導意義。相對于子宮頸鱗癌、腺癌患者,NCCN指南對子宮頸小細胞神經內分泌腫瘤的推薦有如下幾個特點:(1)有別于其他常見類型子宮頸癌,小細胞NECC的病理診斷是基于形態學基礎之上,而無論免疫組化結果。(2)子宮頸鱗癌、腺癌患者腦轉移、骨轉移率低,新版指南推薦以頸部//腹部/盆腔/腹股溝PET/CT取代PET/CT,但對于NECC患者推薦初治評估及治療過程增加腦部增強MRI檢查以排除腦轉移。(3)不推薦小細胞NECC患者保留生育功能。(4)ⅠB3/ⅡA2期不推薦根治性手術治療,但可以考慮新輔助化療后切除子宮,術后再同期放化療。(5)小細胞NECC對化療相對,新輔助化療也是局部晚期患者的治療策略之一。(6)不論是首選手術或首選放療,治療后所有患者均推薦補充治療。(7)同期放化療首選順鉑/依托泊苷方案(等級1),不能耐受順鉑者可用卡鉑/依托泊苷方案,療程間隔21~28 d。新輔助化療、化療和復發、轉移患者首選一線化療方案為順鉑/依托泊苷和卡鉑/依托泊苷,早期患者化療推薦4療程,復發、轉移患者推薦4~6療程。療程間隔21~28 d。劑量用法可參考肺小細胞的化療方案(詳見small cell lung cancer NCCN guideline):順鉑75mg/m2,D1+依托泊苷100mg/m2,D1~3;或順鉑60mg/m2,D1+依托泊苷120mg/m2,D1~3;順鉑25mg/m2,D1~3+依托泊苷100mg/m2,D1~3;或順鉑80mg/m2,D1+依托泊苷80mg/m2,D1~3;或卡鉑AUC 5~6,D1+依托泊苷100mg/m2,D1~3。根據筆者多年的臨床實踐和經驗,除了NCCN指南有明確推薦的7點外,對于小細胞NECC患者我們還有如下:(1)不推薦保留卵巢。(2)放寬術后放療補充指征。(3)新輔助化療只推薦用于腫瘤直徑>4cm患者,不推薦用于腫瘤直徑≤4cm者,切忌。(4)小細胞NECC病情發展迅速,處理必須爭分奪秒,而我國放療設備缺乏、放療技術參差不齊、排隊等待放療時間過長。因此,對于ⅠB3/ⅡA2期患者也推薦盡快手術治療,術后再補充治療。(5)對于ⅠB3/ⅡA2期無手術禁忌證患者,也不推薦新輔助化療后再手術,盡快手術或手術和化療同步進行。以防腫瘤對化療不,在化療期間腫瘤快速進展。(6)ⅠB3/ⅡA2期若選擇先手術治療,因該類患者至少存在兩個中危因素,術后均需輔助性放療或同期放化療,后續再考慮聯合其他治療。因此,不需要進行根治性子宮切除術和系統全面的淋巴結切除術,進行全子宮切除和切除增大的淋巴結即可,以減少手術并發癥,加速術后康復,盡快補充術后治療。免疫治療是最近腫瘤治療的熱點,將是今后晚期、復發子宮頸癌的研究方向。免疫治療需要患者存在相關的標志物才能取得較高的緩解率。復發和轉移性子宮頸癌二線治療推薦帕姆單抗用于dMMR/MSI-H或PD-L1陽性患者。腫瘤高突變負荷TMB- H是最近增加的腫瘤免疫治療標志物,不同腫瘤有不同的閾值。最近NCCN指南推薦子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤和外陰鱗癌的TMB-H閾值≥10 mut/Mb。對于NTRK基因融合陽性腫瘤,可考慮使用拉羅曲替尼或恩曲替尼(2B類)。

  來源:周暉,劉昀昀,羅銘,等.《2021 NCCN子宮頸癌臨床實踐指南(第1版)》解讀[J].中國實用婦科與產科,2020,36(11):1098-1104.

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